乙醛脫氫酶2（ALDH2）在酒精代謝中扮演著重要的角色，其突變會(huì)導(dǎo)致酶活性大大降低，進(jìn)而導(dǎo)致酒精代謝的有毒產(chǎn)物——乙醛的積累，隨后身體會(huì)對(duì)毒素做出反應(yīng)，皮膚就會(huì)出現(xiàn)潮紅和炎癥。ALDH2的突變?cè)跂|亞人群中很普遍，這些人對(duì)酒精的臉紅反應(yīng)被稱為“亞洲面紅”。近日，來自美國(guó)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的一項(xiàng)研究顯示，ALDH2突變可能會(huì)增加阿爾茨海默癥的患病率，相關(guān)論文于在12月12日發(fā)表在《神經(jīng)病理學(xué)通訊學(xué)報(bào)》上。
這項(xiàng)研究的通訊作者、化學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)教授Daria Mochly-Rosen博士說：“全球約5.6億人身上都存在ALDH2突變，占世界人口的8%。 我們的數(shù)據(jù)表明，酒精和阿爾茨海默病的易感基因可能會(huì)使人類面臨更大的阿爾茨海默病發(fā)病和加重風(fēng)險(xiǎn)。這個(gè)發(fā)現(xiàn)將會(huì)產(chǎn)生廣泛的影響，因?yàn)橐淮笕喝丝赡軙?huì)在不知不覺中通過經(jīng)常飲酒損害未來的健康。”
東亞人群的流行病學(xué)研究此前曾提出，導(dǎo)致酒后面部潮紅的ALDH2基因突變可能與阿爾茨海默病之間存在關(guān)聯(lián)。為了進(jìn)一步探索ALDH2可能的作用，研究人員檢測(cè)了來自20名阿爾茨海默病患者的細(xì)胞。其中一種細(xì)胞攜帶被稱為ALDH2*2的突變。雖然這種細(xì)胞中ALDH2*2蛋白的數(shù)量與正常細(xì)胞中ALDH2蛋白的水平相匹配，但是突變蛋白只有部分分解乙醛的能力，與正常細(xì)胞相比，突變細(xì)胞中含有更多的自由基和4-羥基壬烯醛。自由基會(huì)形成有毒的醛類物質(zhì)，一旦這些醛積累起來，它們首先就會(huì)破壞含ALDH2酶的線粒體。這種惡性循環(huán)最終導(dǎo)致線粒體活動(dòng)減少，受損的線粒體反過來也了增加自由基的形成，在阿爾茨海默病中，這就導(dǎo)致了神經(jīng)元的死亡。
2008年，Mochly-Rosen和她的同事發(fā)現(xiàn)了ALDH2*2的活化劑——小分子Alda-1，它會(huì)通過與催化位點(diǎn)結(jié)合并使酶恢復(fù)功能結(jié)構(gòu)來“固定”ALDH2*2。在細(xì)胞培養(yǎng)物中添加Alda-1能夠使自由基水平恢復(fù)正常。此外，Alda-1還能激活非突變的ALDH2，因此這可能會(huì)使更多人受益。目前臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，以測(cè)試類Alda-1作為治療多種疾病的有效性。
在阿爾茨海默病患者的正?；蛲蛔兗?xì)胞中加入酒精均會(huì)導(dǎo)致自由基的增加，但在突變細(xì)胞中效果更明顯。Alda-1能夠部分逆轉(zhuǎn)這些效應(yīng)。研究報(bào)告稱，這些結(jié)果表明酒精會(huì)損害由ALDH2保護(hù)的細(xì)胞，而且這種損害在患有遺傳性阿爾茨海默病的細(xì)胞中更為嚴(yán)重。
為了進(jìn)一步了解酒精和ALDH2之間的聯(lián)系，研究人員研究了攜帶ALDH2*2突變的小鼠。研究人員每天給這些小鼠注射酒精以模擬人類的慢性飲酒。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與正常小鼠相比，攜帶ALDH2*2的小鼠在飲酒后產(chǎn)生會(huì)更多的自由基，這與細(xì)胞培養(yǎng)的結(jié)果是一致的。而且突變小鼠也比正常小鼠積累了更多的β-淀粉樣蛋白碎片和激活的TAU蛋白（阿爾茨海默病的分子特征）。使用Alda-1處理減少了這兩種有毒蛋白的積累。而且ALDH2*2小鼠在注射酒精后神經(jīng)炎癥癥狀也有所增加，使用Alda-1治療可減少這些神經(jīng)炎性蛋白在小鼠體內(nèi)的積累。
這項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)表明，酒精和ALDH2在阿爾茨海默病中扮演著一個(gè)此前從未被發(fā)現(xiàn)的角色。Mochly-Rosen說，由于這項(xiàng)工作是在培養(yǎng)的細(xì)胞和小鼠模型中進(jìn)行的，因此需要在大規(guī)模的人類流行病學(xué)研究中進(jìn)行進(jìn)一步的驗(yàn)證，以確定具有ALDH2*2突變的飲酒人士是否具有更高的阿爾茨海默病患病率。此外，這類研究也有助于確定，在世界老齡化人口中，減少酒精攝入和使用諸如Alda-1等化合物進(jìn)行治療，是否可能減緩阿爾茨海默病的病程。
責(zé)任編輯:李斌
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