近日，2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予哈佛大學(xué)的威廉·“比爾”·凱林（William "Bill" G. Kaelin）、牛津大學(xué)的彼得·拉特克利夫（Peter J. Ratcliffe）和約翰·霍普金斯醫(yī)學(xué)院的格雷格·L·西門扎（Gregg L.Semenza），以表彰他們“在理解細(xì)胞感知、適應(yīng)氧氣變化機(jī)制中的貢獻(xiàn)”。下面，我們將為讀者介紹3位獲獎(jiǎng)科學(xué)家在氧氣感知機(jī)制中的工作。
激活紅細(xì)胞生成素
氧氣由紅細(xì)胞攜帶。如果紅細(xì)胞不足，氧氣傳輸會(huì)出現(xiàn)問(wèn)題，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。因此，動(dòng)物演化出了一種能檢測(cè)缺氧狀態(tài)，并刺激紅細(xì)胞生成的系統(tǒng)。身體在應(yīng)對(duì)低氧狀態(tài)時(shí)，會(huì)由腎臟分泌一種關(guān)鍵的激素：紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO），保證身體紅細(xì)胞產(chǎn)量提升，從而維持氧氣供應(yīng)。早在20世紀(jì)初期，科學(xué)家就已經(jīng)知道了EPO，但其中的機(jī)制并不清楚。
已故的美國(guó)生物化學(xué)家尤金·戈德瓦瑟（Eugene Goldwasser）耗時(shí)15年，于1977年首次實(shí)現(xiàn)了EPO的提純。掌握了EPO的序列后，科學(xué)家在6個(gè)月內(nèi)克隆出編碼EPO的基因。問(wèn)題來(lái)了：氧氣不足時(shí)，腎臟細(xì)胞是如何激活EPO的？
上世紀(jì)90年代初期，西門扎開始探究，EPO基因是如何在不同氧氣濃度下進(jìn)行調(diào)控的。他猜測(cè)，EPO基因與其他基因的作用機(jī)制相似，一定存在激活它的蛋白，這種蛋白與名為增強(qiáng)子的DNA片段結(jié)合。
西門扎發(fā)現(xiàn)了相應(yīng)的增強(qiáng)子，并以此為誘餌，找到了轉(zhuǎn)錄因子：低氧誘導(dǎo)因子（HIF）。西門扎發(fā)現(xiàn)，當(dāng)細(xì)胞缺氧時(shí)，HIF濃度會(huì)上升，進(jìn)入細(xì)胞核并激活EPO基因。此后，西門扎對(duì)HIF進(jìn)行了提純，明確了HIF的蛋白結(jié)構(gòu)：HIF主要由兩種結(jié)合不同DNA位點(diǎn)的蛋白組成，分別為HIF-1α和ARNT。
一旦氧氣濃度下降，HIF-1α的含量開始上升，這樣大量的HIF-1α就能結(jié)合到EPO基因附近來(lái)調(diào)節(jié)EPO的表達(dá)。并且，HIF-1α在正常情況下會(huì)迅速降解，以保證正氧氣供應(yīng)不會(huì)紊亂；但在低氧狀態(tài)下，HIF-1α則不會(huì)迅速降解。
這一降解過(guò)程受到體內(nèi)泛素化調(diào)控，也就是當(dāng)體內(nèi)需要降解HIF-1α?xí)r，會(huì)往其蛋白末端添加一個(gè)短的泛素多肽。這種標(biāo)簽?zāi)鼙坏鞍姿饷缸R(shí)別，最終進(jìn)行分解。而這種泛素標(biāo)簽的添加過(guò)程，同樣受到氧氣濃度影響。問(wèn)題在于，泛素是如何在受氧氣濃度影響的情況下，與HIF-1α結(jié)合的。
與此同時(shí)，拉特克利夫同樣圍繞EPO基因展開了廣泛研究，他發(fā)現(xiàn)除了腎臟細(xì)胞中的EPO，幾乎身體的所有組織也都存在氧氣感應(yīng)機(jī)制。
遺傳病中找到答案
在西門扎和拉特克利夫研究EPO基因與氧氣感知時(shí)，另一邊，凱林在研究一種遺傳疾病——馮·希佩爾-林道（VHL）綜合征時(shí)，意外找到了答案。這種疾病會(huì)由于遺傳VHL突變基因，讓家族成員更容易患上特定的癌癥。在持續(xù)的研究中，凱林發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞中VHL會(huì)突變，不能正常表達(dá)。與此同時(shí)，調(diào)節(jié)低氧狀態(tài)的基因表達(dá)量異常得高。而一旦向癌細(xì)胞中引入VHL基因，這些基因又能恢復(fù)正常。這意味著VHL也與氧氣感知有很大的聯(lián)系。
最終凱林發(fā)現(xiàn)，VHL就是泛素化標(biāo)簽的一部分。這時(shí)，他的研究和上面兩位科學(xué)家的發(fā)現(xiàn)聯(lián)系到了一起。VHL作為泛素化標(biāo)簽鏈的一部分，可以結(jié)合到HIF-1α上，從而引起其水解。因此正常氧濃度下，VHL是必需的。
接下來(lái)的問(wèn)題在于，氧氣濃度是如何調(diào)節(jié)VHL和HIF-1α的相互作用的。2001年，兩篇同時(shí)發(fā)表的文章指出，當(dāng)氧氣濃度正常時(shí)，HIF-1α的兩個(gè)特定位置有羥基加入。這種蛋白質(zhì)修飾被稱作脯氨酰羥化，使得VHL能識(shí)別HIF-1α并與之結(jié)合。該過(guò)程解釋了當(dāng)氧氣濃度正常時(shí)，HIF-1α是如何在脯胺酸羥化酶的幫助下快速降解的。
（1）當(dāng)體內(nèi)氧氣濃度低時(shí)，HIF-1α不會(huì)降解，并且會(huì)迅速地在細(xì)胞核內(nèi)匯集，并且與ARNT的合作下結(jié)合到特定的與低氧調(diào)節(jié)相關(guān)的DNA序列（HRE）區(qū)域。
（2）在體內(nèi)氧氣濃度正常時(shí)，HIF-1α?xí)坏鞍姿饷福╬rotease）迅速降解。
（3）氧氣也會(huì)參與HIF-1α的降解過(guò)程，主要是往HIF-1α添加OH基團(tuán)。
（4）之后VHL就能識(shí)別這些OH標(biāo)記，然后與HIF-1α結(jié)合，引導(dǎo)后續(xù)的降解過(guò)程。
此后，拉特克利夫等人的進(jìn)一步研究明確了在其中起到作用的脯胺酸羥化酶，并指出HIF-1α的基因激活功能是受羥基化調(diào)節(jié)的。
生理及病理意義
這3位科學(xué)家的工作，幫助我們深入理解了關(guān)于氧氣對(duì)基礎(chǔ)生理過(guò)程的調(diào)節(jié)機(jī)制。氧氣感知機(jī)制不僅讓細(xì)胞能夠通過(guò)調(diào)節(jié)新陳代謝，以適應(yīng)缺氧環(huán)境，還調(diào)控了免疫系統(tǒng)等其他生理功能。進(jìn)一步的研究甚至發(fā)現(xiàn)，該機(jī)制在胚胎發(fā)育中也起到了關(guān)鍵作用：氧氣感知機(jī)制控制著正常的血管形成及胎盤發(fā)育。
除了這些基礎(chǔ)性的意義，氧氣感知機(jī)制的發(fā)現(xiàn)，還有助于提升人類對(duì)眾多疾病的認(rèn)知。例如，慢性腎衰竭患者常常會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的貧血。上述研究告訴我們，腎臟中的紅細(xì)胞生成素（HPO）對(duì)于刺激紅細(xì)胞的生成有著重要作用，而腎衰竭患者的貧血癥狀，正是因?yàn)镠PO表達(dá)的下調(diào)。
此外，氧氣感知機(jī)制還與癌癥有著內(nèi)在的聯(lián)系。由于這一機(jī)制能促進(jìn)血管形成、重塑新陳代謝，因此它對(duì)于腫瘤細(xì)胞的大量增殖起到的推動(dòng)作用。目前，大量實(shí)驗(yàn)室和制藥公司正在針對(duì)氧氣感知機(jī)制進(jìn)行癌癥藥物研發(fā)，試圖通過(guò)對(duì)該機(jī)制的調(diào)控，抑制腫瘤生長(zhǎng)。
責(zé)任編輯:李斌
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